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2. Ausgabe 1998 |
Kongreßbericht: Heparin-induzierte Thrombozytopenie: aktueller Stand von Diagnose und Therapie
Eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) wird heute als plötzlicher Abfall der Thrombozytenzahl unter 40 bis 50% des Ausgangswertes oder unter 100 000/ml etwa fünf Tage nach Beginn einer Heparintherapie definiert. Entscheidend ist dabei weniger die Entwicklung einer echten Thrombozytopenie, als vielmehr der steile Thrombozytenabsturz innerhalb von ein bis zwei Tagen, erklärte S. Haas, München. Bereits vor Abfall der Plättchenzahl können sich als Begleitsyndrom arterielle oder venöse Thrombosen entwickeln, die auf eine HIT hindeuten. Die Diagnose gilt als klinisch gesichert bei einem Wiederanstieg der Thrombozytenzahl nach Absetzen von Heparin.
Ursächlich für die Entwicklung thromboembolischer Komplikationen ist die Komplexbildung aus Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin, gegen die einzelne Patienten Antikörper produzieren. Die multimolekularen Immunkomplexe aus PF4, Heparin und IgG sind dann in der Lage, Thrombozyten über den Fc-Rezeptor zu aktivieren, erläuterte H. Kroll, Gießen. Mit dem Plättchen-Aggregationstest (PAT), dem Serotonin-Release Assay und dem HIPA- (Heparin Induced Platelet Activation) Test stehen heute mehrere funktionelle Verfahren zur Labordiagnose der HIT zur Verfügung, bei denen die Plättchenaktivierung in vitro nachvollzogen und gemessen wird. Auch bei der neuentwickelten Durchflußzytometrie wird die Thrombozytenaktivierung nach Zugabe von Antikörpern und Heparin bestimmt. Dagegen werden beim ELISA die gegen den PF4-Heparin-Komplex gebildeten Antikörper nachgewiesen.
HIPA-Test und ELISA ergänzen sich
Um die Wertigkeit verschiedener Testsysteme zu ermitteln, analysierten Kroll und Mitarbeiter vergleichend die Seren von 1459 Patienten mit klinischem Verdacht auf eine HIT mittels HIPA-Test und ELISA. In den meisten Fällen waren die Testergebnisse negativ, d.h. der klinische Verdacht bestätigte sich nicht. Nur bei rund 20% der Seren fiel der Test positiv aus. Dabei ließ sich in der Regel eine hohe Konkordanz zwischen HIPA-Test und ELISA feststellen. Nur bei 3% der Seren ergab sich im HIPA-Test ein positives, im ELISA ein negatives Ergebnis, 6% waren im ELISA positiv, aber im HIPA-Test negativ. Laut Kroll ist davon auszugehen, daß im ELISA nur schwach positive Ergebnisse wahrscheinlich klinisch wenig relevant sind, da der HIPA-Test hier oft negativ ausfällt. Bei einem Vergleich der diskordanten Testergebnisse mit dem klinischen Score der Patienten mit HIT-Verdacht erwies sich keines der beiden Verfahren als überlegen. Damit sind beide Testverfahren zum gegenwärtigen Zeitpunkt als gleichwertig anzusehen. In bestimmten Fällen kann eine Kombination beider Methoden sinnvoll sein, um die Diagnose einer HIT zu sichern. Kroll wies darauf hin, daß die ELISA verschiedener Hersteller unterschiedliche Ergebnisse liefern können, so daß Erfahrung mit diesen Testsystemen vorausgesetzt werden sollte.
Eisberg-Modell der HIT
Der Nachweis von Antikörpern gegen den PF4-Heparin-Komplex ist nicht gleichbedeutend mit dem Vorliegen einer HIT. Bei rund 8% aller orthopädischen Patienten unter Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH) finden sich Antikörper, während die HIT-Inzidenz nur 2,7% beträgt. Für Patienten mit zerebro- oder kardiovaskulären Erkrankungen liegen die entsprechenden Zahlen bei 2,5% bzw. 0,3%. Von Warkentin wurde daher das sog. Eisberg-Modell der HIT vorgeschlagen: Die Prävalenz von HIT-Antikörpern bei Heparin-behandelten Patienten ist mit bis zu 10% (Patienten, die länger als 4 Tage mit Heparin behandelt wurden) relativ hoch. In dieser Gruppe Antikörper-positiver Patienten entwickelt jedoch nur rund ein Drittel eine asymptomatische Thrombozytopenie, und wiederum nur bei etwa der Hälfte dieses Subkollektivs manifestiert sich eine Thrombose.
Hohe HIT-Inzidenz bei pAVK
Die mit einer peripheren Atherosklerose assoziierte hohe kardiovaskuläre Mortalität steigt nach Gefäßrekonstruktion noch weiter an. In diesem Patientenkollektiv ist daher eine effektive Thromboseprophylaxe von großer Bedeutung. Doch zeigt eine vor wenigen Jahren erstellte Studie an 54 Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit (pAVK), daß postoperativ unter prophylaktischer UFH-Gabe häufig ein starker Abfall der Thromboyztenzahl und eine Erhöhung der Fibrinogen- Plasmakonzentration zu beobachten ist, berichtete C.B. Reininger, München. Etwa ein Drittel der Patienten erkrankte an einer HIT.
In einer weiteren Studie bei 92 Gefäßpatienten und 70 Kontrollen wurden daher anschließend die Heparineffekte mittels SPAA (Staupunkt-Adhäsio-Aggregometrie) genauer untersucht. Hierbei wird die in thrombosegefährdeten Gefäßbereichen vorhandene, senkrecht zur Gefäßwand gerichtete thrombogene Strömung simuliert, die die Plättchen gegen das Gefäßendothel treibt. Rasterelektronenmikroskopisch sind nicht-pathologische Reaktionen durch einen Kontakt jedes einzelnen Plättchens mit der Gefäßwand charakterisiert. Bei pAVK-Patienten dagegen ist aufgrund der pathologisch erhöhten Adhäsion eine massive Spontanaggregation nachweisbar. Darüber hinaus ist eine Quantifizierung von Plättchenaggregation und - adhäsion in Realzeit möglich. Insbesondere die Adhäsion hat sich laut Reininger als sensitiver Parameter für die Charakterisierung von pAVK-Patienten erwiesen: Im Unterschied zum Fibrinogen-Plasmaspiegel, der noch eine gewisse Überlappung zwischen Patienten und Kontrollen zeigt, kann anhand der Plättchenadhäsion eindeutig zwischen diesen beiden Gruppen differenziert werden. Die Sensitivität der SPAA-gemessenen Plättchenadhäsion beträgt 95%, die Spezifität 93%. Dagegen liegt die Sensitivität anderer Marker der hämostatischen Aktivierung wie Fibrinogen nur bei rund 35%.
Erhöhte Thrombozytenadhäsion bei pAVK-Patienten
In einer aktuellen Studie wurden Plättchenaggregation und -adhäsion von Patienten- und Kontrollseren vor und nach Inkubation mit UFH, niedermolekularem Heparin (LMWH) und Orgaran mittels SPAA untersucht. Bereits vor Inkubation fiel bei den Gefäßpatienten eine im Vergleich zu Kontrollen doppelt so hohe Adhäsion auf. Während Kontrollseren nach Inkubation auf keine der Substanzen reagierten, war in den Patientenseren eine weitere signifikante Erhöhung der Adhäsion bei Zugabe von UFH und LMWH, nicht aber von Orgaran meßbar. Analoge Ergebnisse ergaben sich für die Plättchenaggregation. Diese in vitro ermittelte Hypersensitivität der Patientenseren auf Heparin bestätigte sich in vivo anhand des perioperativen Verlaufs: Bei 13 von 15 Gefäßpatienten wurde eine erhöhte Aggregation, bei 10 eine erhöhte Adhäsion beobachtet. Bei 10 Patienten fiel die Thrombozytenzahl auf unter 50% des Ausgangswertes ab. Im HIPA-Test reagierten vier Patienten positiv; zwei von ihnen entwickelten thrombotische Komplikationen. Bei sechs weiteren Patienten lieferte der HIPA-Test keine eindeutigen Ergebnisse. In dieser Gruppe wurde ebenfalls eine Komplikation beobachtet, während bei Patienten mit negativem Testergebnis keine Thrombosen auftraten. Reininger zieht aus diesen Ergebnissen den Schluß, daß Heparin-induzierte Immunmechanismen zum Wiederverschluß nach Revaskularisierung beitragen können. Indirekt oder direkt wirkende, nicht mit Thrombozyten interagierende Thrombinantagonisten könnten daher die Thromboseprophylaxe in diesem Kollektiv erheblich verbessern.
Therapie basiert auf Pathophysiologie
Die Therapie der HIT basiert auf der komplexen Pathophysiologie der Erkrankung. A. Greinacher, Greifswald, wies darauf hin, daß neben den durch HIT-Antikörper aktivierten Thrombozyten auch das Gefäßendothel beteiligt ist. Unter einer Heparintherapie exprimiert die Endothelzelle vermehrt stark negativ geladenes und damit Heparin-ähnliches Heparansulfat an der Zelloberfläche. Es kann daher ebenfalls mit PF4 Antigenkomplexe bilden und leitet so die Aktivierung auch der Endothelzelle ein. Die gemeinsame Aktivierung von zwei Zelltypen ist als wesentliche Ursache der hohen Thromboseneigung zu sehen. Zudem zeigen In-vitro-Experimente, daß die gleichzeitige Inkubation von Thrombozyten, HIT-Antikörpern und Heparin zur "Absprengung" kleiner Phospholipid-Vesikel aus den Thrombozyten führt. Diese fungieren als katalytische Oberfläche für die Gerinnungskaskade und potenzieren damit die Thrombinentstehung. Ein ursprünglich rein immunologisches Geschehen hat sich auf diese Weise zu einem Gerinnungsprozeß gewandelt, der wiederum weitere Thrombozyten und Endothelzellen aktiviert. Darüber hinaus weist Thrombin einen positiven Rückkoppelungsmechanismus auf: Es reaktiviert Faktor V und Faktor VIII, verstärkt so über Faktor X die Kaskade noch weiter und potenziert damit die Gerinnung.
Therapeutisch bestehen daher bei der HIT laut Greinacher zwei pathophysiologisch gerechtfertigte Ansatzpunkte:
Die umfassendsten Erfahrungen liegen zu Danaparoid-Natrium (Orgaran®) vor, einem Antagonisten des Faktor Xa, der bislang in sieben europäischen Ländern für die Therapie der HIT zugelassen ist (z.Zt. noch keine Zulassung in Deutschland). Die aus den drei Komponenten Heparan-, Dermatan- und Chondroitinsulfat bestehende Substanz hat eine lange Anti-Xa-Halbwertszeit von 24 Stunden, was bei langfristiger und niedrigdosierter Antikoagulation günstig ist.
Alternativ kann rekombinantes Hirudin (Refludan®) eingesetzt werden, das seit Anfang 1997 in Deutschland zur Therapie der HIT (mit gleichzeitig bestehenden thromboembolischen Komplikationen) zugelassen ist. Hirudin ist ein Thrombininhibitor mit kurzer Halbwertszeit und daher normalerweise gut steuerbar. Es wird zu 90% renal eliminiert, so daß sein Einsatz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion schwierig ist. Als vorteilhaft hat sich die geringe Molekülgröße von Hirudin erwiesen: Es kann zwischen die Fibrinfäden wandern und dort eingelagertes Thrombin inaktivieren. Laut Greinacher ist dies vor allem bei frischen Thrombosen von Bedeutung.
Therapieempfehlungen für HIT-Patienten
Bei klinischem Verdacht auf Vorliegen einer HIT muß Heparin sofort abgesetzt werden. Eine Verzögerung bis zum Vorliegen des Laborergebnisses ist nicht gerechtfertigt, betonte Greinacher. Da die Patienten in der Regel weiterhin eine Antikoagulation benötigen, sollte auf rekombinantes Hirudin, alternativ auch auf Orgaran umgestellt werden. Zwar ist mit Hirudin mittlerweile ein zugelassenes Arzneimittel in dieser Indikation vorhanden. Dennoch kann Orgaran im Rahmen der ärztlichen Therapiefreiheit durchaus verordnet werden. Die Voraussetzung hierfür ist, daß sich der behandelnde Arzt über den Wirkstoff genau informiert hat und nach Abwägen möglicher Risiken zu der Auffassung gelangt, daß in der vorliegenden Situation gerade mit dem nicht zugelassenen Medikament die optimale Wirkung zu erwarten ist.
Eine andere Situation liegt nach Greinacher im Falle einer prophylaktischen Antikoagulation bei Patienten mit positiver HIT-Anamnese vor. Hier existiert bislang keine zugelassene Therapieform, so daß Orgaran mit seiner vorteilhaften langen Halbwertszeit Mittel der Wahl ist. Zudem ist Orgaran deutlich kostengünstiger als rekombinantes Hirudin. Ein routinemäßiges Monitoring ist mit Orgaran nicht erforderlich.
Erfahrungen mit Orgaran
Zur Wirksamkeit von Orgaran bei der HIT liegt eine australische Vergleichsstudie versus Dextran vor. Beide Behandlungsgruppen in dieser offenen, prospektiven, randomisierten Studie erhielten vom 1. Behandlungstag an Warfarin. Sie belegt eine signifikant stärkere Hemmung bei der Ausbildung neuer Thromben unter Orgaran gegenüber der Vergleichssubstanz (7% vs. 38%). Auch Todesfälle traten in der Orgaran-Gruppe seltener auf. Schwere Blutungskomplikationen wurden mit keiner der beiden Substanzen beobachtet, berichtete H. Magnani, Oss. Ähnliche Ergebnisse zur Hemmung der Thrombusbildung wurden auch aus einer kanadischen Vergleichsstudie versus einer historischen Kontrollgruppe ermittelt, die mit Ancrod, einem Schlangengift-Extrakt, behandelt wurde. Die umfangreichsten Daten zu Orgaran wurden im Rahmen des "compassionate use programme" gesammelt, das mittlerweile rund 750 Patienten umfaßt. Bei weit über der Hälfte der Patienten wurde die klinische Diagnose mittels Labortest bestätigt; in 26% der Fälle handelte es sich um eine rein klinische Diagnose. Die Therapiedauer lag im Mittel zwischen 5 und 7 Tagen, in Einzelfällen aber auch bei ein bis vier Jahren. Über ein Drittel der Patienten litt gleichzeitig an schweren Begleiterkrankungen.
Der Therapieerfolg wurde anhand der folgenden vier Parameter beurteilt:
Kreuzreaktivität selten und klinisch kaum relevant
Bei 94,2% der mittels Labortest bestätigten HIT-Patienten wurde ein Therapieerfolg konstatiert; bei nur klinisch diagnostizierten Patienten mit HIT lag die Erfolgsrate bei 91,4%. Die Häufigkeit eines Therapieversagens betrug in der ersten Gruppe 5,8%, in der zweiten Gruppe 8,6%. Thrombosen und schwere Blutungen unter Orgaran-Therapie traten lediglich in 3,1% bzw. 7,4% der Fälle auf. Eine Kreuzreaktivität unter Orgaran-Therapie war mit einer Häufigkeit von 6,3% selten; Vergleichswerte für niedermolekulare Heparine liegen deutlich über 90%, so daß die Umstellung von UFH auf LMWH bei Vorliegen einer HIT kontraindiziert ist. Zudem ist die klinische Relevanz der Orgaran-Kreuzreaktivität vermutlich gering, da bei kreuzreagierenden Patienten nur ausnahmsweise kein Wiederanstieg der Thrombozytenzahl unter Orgaran festzustellen war. Zu erklären ist dieses Phänomen durch interagierende Faktoren wie verbliebenes Heparin, zu frühe Testung, nicht PF4-abhängige Reaktionen und spontane Plättchenaggregation. Bei nahezu 90% der mit Orgaran behandelten Patienten normalisierten sich die Thrombozytenzahlen unter der Therapie. Eine Persistenz der Thrombozytopenie, meist durch eine Begleiterkrankung bedingt, wurde bei 9,1%, eine erneute Thrombozytopenie bei 2,6% konstatiert. Davon können rund 3% auf Versagen der Orgaran-Therapie zurückgeführt werden. Gute Behandlungsergebnisse werden auch beobachtet, wenn Orgaran erst sekundär zum Einsatz kommt, d.h. Patienten zuvor bereits auf ein anderes Antikoagulans umgestellt wurden. So ist Orgaran bei 91,3% der Patienten, die bereits vergeblich auf LMWH umgestellt worden waren, erfolgreich. Bei vorheriger Umstellung auf orale Antikoagulantien betrug die Ansprechrate bei anschließender Orgaran-Therapie 97,7%. Die Mortalitätsrate im Gesamtkollektiv der mit Orgaran therapierten Patienten beziffert sich auf 17,7%. Bei Betrachtung lediglich der ersten sieben Tage ist die Rate jedoch mit 6,1% wesentlich niedriger. Der überwiegende Teil der Patienten verstarb demzufolge nach dem siebten Behandlungstag, so daß meist Begleiterkrankungen als ursächlich anzunehmen sind. In einer Vergleichsgruppe von Patienten, für die Orgaran angefordert worden war, aber nicht rechtzeitig zum Einsatz kam, lag die Sterblichkeit bei 26,6%, was der Mortalität unbehandelter HIT-Patienten von im Mittel 25% entspricht. Neue Daten der Studien TOAST und Euro-TOAST belegen die hohe Sicherheit von Orgaran auch bei stark blutungsgefährdeten Patienten (z.B. nach Apoplex). Die Häufigkeit intrakranieller Blutungen war mit 2,3% vergleichbar der üblicherweise in diesem Kollektiv zu erwartenden Blutungsinzidenz. In der Regel ist während einer Orgaran-Therapie keine routinemäßige Überwachung erforderlich. Magnani sprach sich lediglich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie sehr leichten bzw. sehr schweren Patienten (<50 kg,> 100 kg) für ein Monitoring mittels Anti-Faktor-Xa-Bestimmungen aus.
Sichere Antikoagulation mit Orgaran auch bei schweren Eingriffen
Eine sichere und effektive Therapie mit Orgaran ist auch bei schwerkranken Patienten möglich, die sich großen Eingriffen unterziehen müssen. H.M. Loick, Münster, verdeutlichte dies anhand der Kasuistik eines 51-jährigen Postinfarkt-Patienten mit Dreigefäß-Erkrankung, der aufgrund rezidivierender ventrikulärer Tachykardien und schwerer Herzinsuffizienz heparinisiert wurde. Wegen Entwicklung einer Thrombozytopenie mit Nachweis von HIT-Antikörpern wurde die Antikoagulation auf Orgaran umgestellt. Nach Stabilisierung der Herzinsuffizienz erfolgte die geplante Bypass-Operation. Dabei entwickelte sich eine stark ausgeprägte linksventrikuläre Dysfunktion, so daß die extrakorporale Zirkulation für 24 Stunden belassen wurde. Da dennoch keine Verbesserung eintrat, wurde ein linksventrikuläres Assist-Device implantiert. Der Patient erholte sich, konnte von der Atmung entwöhnt werden und erhielt später einen Kardioverter. Sämtliche Eingriffe wurden unter Orgaran-Therapie durchgeführt, betonte Loick. Zu unterscheiden ist dabei die prä- und postoperative von der intraoperativen Antikoagulation. Bei erster werden für die Prophylaxe 2x 750 Anti-Faktor-Xa-Einheiten (U) subkutan täglich, für die Therapie 2500 U intravenös als Bolus und anschließend 150 bis 200 U i.v. pro Stunde verabreicht. Ziel ist eine Anti-Xa- Aktivität von 0,5 bis 0,8 U/ml. Bei der intraoperativen Antikoagulation unter dem Schutz der Herz-Lungen- Maschine werden dagegen 5000 bis 7500 U zum Priming, nach erfolgter Sternotomie 5000 bis 10 000 U i.v. und während der Operation 1500 bis 2000 U alle zwei Stunden i.v. verabreicht. Hier wird eine Anti-Xa- Aktivität von 1,5 bis 2,0 U/ml angestrebt.
Quelle
Satellitensymposium "Gegenwärtiger Stand der Diagnose und Therapie der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT)" anläßlich des 4. Deutschen Interdisziplinären Kongresses für Intensivmedizin und Notfallmedizin, Hamburg, 28. 11. 1997
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