3. Ausgabe 1996

Expression von Adhäsionsmolekülen auf Granulationsfibroblasten während der Wundheilung

S. Gebauer, A. Saalbach, M. Mittag, H. Neubauer, B. Adelmann-Grill, J. B. Petri, K. Herrmann

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es nur fragmentarische Erkenntnisse zur Feinregulation der Wundheilung. Da jedoch die Wundheilung und ihre Störungen von generellem Interesse in der Medizin sind, ist es dringend geboten, zu versuchen, mittels zell- und molekularbiologischer Methoden diese Defizite abzubauen. In diesem Zusammenhang scheint die komplexe Interaktion der am Wundheilungsprozeß beteiligten Zellen untereinander sowie mit strukturellen Komponenten der umgebenden extrazellulären Matrix von besonderer Bedeutung zu sein. Neuere Untersuchungen belegen, daß gerade durch die Zell-Zell- und Zell-Matrix-Kooperationen die Funktionen von Fibroblasten maßgeblich beeinflußt werden. Diese Interaktionen werden hauptsächlich durch spezifische Rezeptoren, die sogenannten Adhäsionsmoleküle, vermittelt. Das Expressionsmuster von Adhäsionsmolekülen auf der Fibroblastenoberfläche im Verlauf der Wundheilung reflektiert somit möglicherweise spezifische Funktionszustände der Zellen. Bisher gibt es noch keine systematischen Untersuchungen zur Dynamik der koordinierten Expression von Adhäsionsmolekülen auf Fibroblasten im Verlauf der Wundheilung.

Die in dieser Arbeit demonstrierten Daten belegen, daß es im zeitlichen Verlauf der Wundheilung zu einer differentiellen Expression von Adhäsionsmolekülen auf Granulationsgewebsfibroblasten kommt. Interessanterweise sind die deutlichsten Veränderungen bei Granulationsfibroblasten vom Tag 3, gefolgt vom Tag 6 nach Wundsetzung zu beobachten, währenddessen am Tag 9 das Ausgangsniveau (ruhende Fibroblasten) wieder erreicht ist. Dies bezieht sich insbesondere auf die Hochregulation der a-2, a5- und av-Kette der VLA-Integrine sowie die Expression von ICAM-1 bzw. HCAM. Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang, daß trotz artefizieller Kulturbedingungen und mehrerer Zellkulturpassagen deutliche Unterschiede im Expressionsmuster auf ruhenden Fibroblasten und Granulationsgewebsfibroblasten nachweisbar sind. Hinsichtlich der zeitabhängigen Expression von VLA-3 und VLA-4 konnten keine signifikanten Unterschiede objektiviert werden. Die nachgewiesene verstärkte Expression von Adhesionsmolekülen auf Granulationsfibroblasten vom Tag 3 scheint einerseits in funktionellem Zusammenhang mit dem Einwandern der Fibroblasten in das Granulationsgewebe zu stehen und ist andererseits Ausdruck der in der frühen entzündlichen Phase stattfindenden Interaktion von Fibroblasten mit immunkompetenten Zellen. In diesem Kontext scheint die erhöhte Expression von ICAM-1 auf Granulationsfibroblasten vom Tag 3 von besonderer Bedeutung zu sein. Dieser diskutierte Mechanismus wird gleichfalls durch die von uns gewonnenen Daten hinsichtlich des stimulierenden Einflusses von TNFa als eines der Hauptmediatoren von Entzündungsvorgängen gestützt. Demgegenüber konnten wir zeigen, daß IFNg auf die Expression fast aller von uns untersuchten Integrine inhibierend wirkt, jedoch ähnlich wie TNFa die Expression von ICAM-1 auf der Fibroblastenoberfläche induziert.

Da ein spezifisches Expressionsmuster an Adhäsionsmolekülen auf der Fibroblastenoberfläche an bestimmte Zellfunktionen gekoppelt zu sein scheint, war es für uns von Interesse zu untersuchen, ob sich in vitro Granulationsfibroblasten aus unterschiedlichen Stadien der Wundheilung auch in ihrer chemotaktischen Antwort auf die Chemoattraktantien PDGF und Fibroblasten-konditioniertes Medium von ruhenden dermalen Fibroblasten unterscheiden. Wie wir darstellen konnten, verhalten sich Granulationsfibroblasten der Tage 3, 6, 10 und 15 hinsichtlich ihrer chemotaktischen Antwort different. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß Fibroblasten-konditioniertes Medium als Chemoattraktans Granulationsfibroblasten vom Tag 3 nach Wundsetzung wesentlich stärker stimuliert als PDGF. Diese Befunde geben uns den Hinweis, daß das Migrationsverhalten von Fibroblasten sowohl von den verwendeten Zellinien (Granulationsfibroblasten der Tage 3, 6, 10, 15), die unter anderem auch durch ein spezifisches Expressionsmuster an Adhäsionsmolekülen charakterisiert sind, als auch vom eingesetzten Chemoattraktans abhängig ist.

Die vorgestellten Ergebnisse geben einen Einblick in die Dynamik der Regulation von Granulationsfibroblasten während der Wundheilung und erlauben Rückschlüsse auf deren funktionelle Heterogenität.

Keywords
Wundheilung, Fibroblasten, Adhäsionsmoleküle, Cytokine, Chemotaxis, extracelluläre Matrix

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