2. Ausgabe 1996

Langzeitinhalation von NO mit niedriger Dosierung beim ARDS

H. Gerlach

Zwei Eigenschaften von NO haben zu den ersten Einsätzen von exogenem NO per inhalationem geführt: der vasodilatatorische Effekt und die schnelle Inaktivierung durch Bindung an Hämoglobin. Erste Untersuchungen wurden an Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie durchgeführt; diese - zusammen mit kontrollierten Studien an Tieren - ergaben, daß es möglich ist, mit inhalatorischen NO-Konzentrationen von 5 bis 80 ppm eine signifikante Senkung des pulmonalen Widerstandes und Druckes zu erreichen, ohne daß es hierbei zu einer arteriellen Hypotension kommt. Die dargestellten Ergebnisse von NO-Inhalationen gaben Anlaß zu weiteren Untersuchungen beim ARDS, das sich durch eine Fehlverteilung von Ventilation und Perfusion in der Lunge mit einer Vermehrung intrapulmonaler Rechts-Links-Shunts auszeichnet.

In Berlin wurde an neun ARDS-Patienten eine kurzfristige NO-Inhalation mit Dosierungen von 18 und 36 ppm durchgeführt, und die dabei gemessenen Veränderungen von Hämodynamik und Gasaustausch wurden mit den Effekten einer intravenösen Infusion von Prostazyklin, einem systemischen Vasodilatator, verglichen. Hierbei zeigte sich, daß sowohl durch inhaliertes NO als auch durch infundiertes Prostazyklin der pulmonale Widerstand um etwa 20% gesenkt wird. Im Gegensatz zu Prostazyklin, das hierbei ebenfalls eine systemische Hypotension mit Abfall der arteriellen O2-Sättigung verursacht, führt inhaliertes NO zu keinen Veränderungen im systemischen Kreislauf, verbessert jedoch die arterielle O2-Sättigung signifikant, im Mittel von 152 mmHg (vor NO) auf 199 mmHg (bei NO). Durch Bestimmung des Ventilations/Perfusions-Verhältnisses in den Patienten wurde bestätigt, daß der Anteil der intrapulmonalen Shunt-Areale durch Prostazyklin vermehrt, durch NO dagegen gesenkt wird. Auch bei einer längeren Anwendung einer NO-Inhalation beim ARDS bis zu 53 Tagen ließen sich die Effekte nachweisen; Nebenwirkungen wie Methämoglobinämie traten nicht auf.

Auch wenn in den dargestellten Untersuchungen einer NO-Inhalation beim ARDS bis dahin keine Nebenwirkungen registriert werden konnten, so bleibt die Frage nach toxischen Effekten besonders bei längerer Anwendung offen. Daß diese Unsicherheit begründet ist, zeigen Berichte aus dem Jahre 1967 von akzidentellen, z.T. tödlichen Methämoglobinämien nach NO per inhalationem, die jedoch bei wesentlich höheren Dosierungen von etwa 10.000 ppm aufgetreten waren. Ferner bleibt zu bedenken, daß NO bei Lagerung und nach Kontakt zu Luft bzw. O2 konzentrationsabhängig zu NO2 oxidiert wird; NO2 wiederum ist ein stark oxidierendes Gas, das in höheren Konzentrationen  über eine Lipidperoxidation ein Lungenödem und Zellzerfall und bereits in niedrigeren Konzentrationen eine Störung der körpereigenen, antioxidativen Mechanismen verursachen kann.

Die dargestellten Untersuchungen zur NO-Inhalation beim ARDS verwendeten zwei Dosierungen, 18 und 36 ppm; signifikante Unterschiede traten nicht auf. Es mußte also angenommen werden, daß man sich bereits in einem Sättigungsbereich der Dosis-Wirkungs-Kurve befand. Bei nachfolgenden Studien zur Dosis-Wirkungs-Beziehung von NO konnte gezeigt werden, daß ARDS-Patienten bereits bei wesentlich geringeren Dosierungen eine Verbesserung der systemischen Oxygenierung präsentieren, ohne daß es unbedingt zu einer Senkung des pulmonalen Druckes kommt. Ferner fand sich hierbei, daß die Verbesserung der Oxygenierung ein mittleres Optimum bei 10 ppm NO hat, bei höheren Dosierungen dagegen wieder rückgängig ist; der pulmonale Widerstand sinkt dagegen kontinuierlich bei zunehmenden NO-Dosierungen. Diese Befunde lassen sich durch die Theorie erklären, daß es bei geringeren Dosierungen zunächst zu einer streng selektiven Vasodilatation ventilierter Bereiche der Lunge kommt, bei höheren Dosierungen dagegen eine Diffusion von NO auch in nicht ventilierte Shunt-Areale stattfindet. Ferner weisen die Dosis-Wirkungs-Beziehungen bei den ARDS-Patienten eine starke Varianz auf, d.h. die optimalen Dosierungen für die systemischen Oxygenierungen schwanken zwischen 0,5 und 100 ppm; einzelne Patienten, sogenannte "Non-Responder", zeigen kaum Reaktionen auf die NO-Inhalation. Bei weiteren Langzeitstudien an ARDS-Patienten wurden nach individueller Austestung NO-Dosierungen zwischen 0,06 und 0,25 ppm angewendet:  Über die gesamte Behandlungsdauer blieb der positive Effekt der NO-Inhalation auf die Oxygenierung reproduzierbar, ein Einfluß auf den pulmonalen Widerstand war dagegen nur vereinzelt nachweisbar. Die NO-Konzentrationen der umgebenden Atmosphäre waren teilweise  ähnlich wie die therapeutischen Dosierungen!

Ein wichtiger Punkt für die Zukunft wird die Untersuchung von Veränderungen im immunologischen und neurologischen Bereich sein, die durch die Inhalation von exogenem NO initiiert werden. Aber auch die endogene NO-Synthese wird Zielpunkt von Studien sein. Die oben erwähnten Dosisstudien haben deutlich gemacht, daß bereits geringe NO-Konzentrationen erhebliche Effekte für den pulmonalen Gasaustausch haben können. Neuere Ergebnisse zeigen, daß ein Schwerpunkt der endogenen NO-Synthese der obere Respirations-trakt ist: NO wird im Gegensatz zu früheren Interpretationen nicht vornehmlich exhaliert, sondern nach Bildung im Nasenrachenraum inhaliert! Infolge einer Intubation und künstlichen Beatmung wird diese natürliche NO-Autoinhalation unterbrochen; die Relevanz dieser Befunde für die Entwicklung von Beatmungsproblemen kann momentan noch nicht  überschaut werden.

Die Inhalation von NO beim ARDS, aber auch bei anderen Erkrankungen mit pulmonaler Hypertonie, stellt ein neues hoffnungsvolles Konzept dar, das nach weiteren zukünftigen  Überprüfungen unter streng kontrollierten Bedingungen zu einer Senkung der Letalität führen könnte, obwohl eine retrospektive Analyse eigener Daten nicht darauf hinweist. Bereits jetzt läßt sich festhalten, daß die Reaktion beim einzelnen Patienten nicht vorhersagbar ist; eine individuelle Austestung verschiedener Dosierungen in einer großen Spannbreite wird immer notwendig sein. Ferner wird von  ärztlicher Seite zu bestimmen sein, ob die therapeutische Präferenz für einen einzelnen Patienten bei der Verbesserung der systemischen Oxygenierung oder bei der Senkung des pulmonalen Widerstandes liegt; es werden jeweils unterschiedliche NO-Konzentrationen optimal sein. Ist die Oxygenierung wichtiger, wird man sich bei den Dosierungen vermutlich in einem relativ sicheren, nicht toxischen Bereich aufhalten; soll dagegen eine pulmonale Hypertonie gesenkt werden, müssen Dosierungen gewählt werden, die bei längerer Anwendung durchaus gefährlich werden könnten. Als Quintessenz und conditio sine qua non bleibt die Forderung nach vorsichtiger Evaluation der Patienten, suffizienter NO-Meßvorrichtungen auch für Bereiche unter 1 ppm sowie nach Entwicklung und Anwendung moderner, standardisierter und sicherer Applikationstechniken - die Erwartungen an die Industrie sind verständlicherweise hoch!

Keywords
NO-Inhalation, Dosierung, ARDS, Vasodilatation

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