2. Ausgabe 1996

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: auch ein Problem in der Intensivmedizin?

P. S. Schönhöfer, H. H. Wille, M. Götz

Im Gegensatz zu anderen europäischen Ländern wie Frankreich existiert in Deutschland kein nationales System zur Intensiverfassung von arzneimittelbedingten Erkrankungen. Die Datenerhebung durch Spontanerfassungssysteme kann durch eine niedrige Meldefrequenz verzerrt werden, da nur eine von 10 schweren arzneimittelbedingten Störwirkungen gemeldet wird. Auch pharmakoepidemiologische Studien unterliegen Verzerrungen durch fehlerhafte oder unvollständige Erfassung oder Datenselektion nach Vorgabe des Auftraggebers.

Schwere arzneimittelbedingte Erkrankungen sind seltene Ereignisse. In der Praxis ist nur bei einer von etwa 4.000 Konsultationen mit dem Vorliegen einer schweren arzneimittelbedingten Erkrankung zu rechnen (1). In Krankenhäusern sind 1-3% der Aufnahmen Folge arzneimittelbedingter Erkrankungen (2). Bei einer von 1.000 Krankenhausaufnahmen findet sich ein arzneimittelbedingter tödlicher Verlauf (3).

Seit 1985 ist an den vier Zentralkrankenhäusern der Stadtgemeinde Bremen mit etwa 4.000 Betten das Bremer Erfassungssystem etabliert. Die vier Zentralkrankenhäuser stellen mit etwa 70.000 Aufnahmen jährlich 60% der Krankenhausversorgung der Stadt Bremen und des stadtnahen Umlandes (550.000 Einwohner) dar. Die Häufigkeit arzneimittelbedingter Erkrankungen und tödlicher arzneimittelbedingter Verläufe an den Krankenhausaufnahmen erweisen sich als identisch mit den bereits dargestellten Daten (4). Es werden nur schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen erfaßt. Störwirkungen wie Mißbefindlichkeiten, Hautreaktionen, Unverträglichkeitserscheinungen ohne bedrohlichen Krankheitswert oder sonstige tolerable Störwirkungen werden nicht dokumentiert. Die Auswertung von 1.318 Fällen ergab:

- In 62,6% der Fälle handelte es sich um schwere Störwirkungen, die Therapieumstellungen mit Verlängerung der Liegezeit im Krankenhaus, operative oder andere Interventionen oder bleibende Schäden zur Folge hatten.

- In 30,9% der Fälle handelte es sich um vital bedrohliche Ereignisse, die intensiv-medizinische  Überwachung oder Intervention erforderlich machten.

- In 6,5% der Fälle kam es zu einem tödlichen Verlauf der arzneimittelbedingten Erkrankung.

Aufgrund der Einbindung des Bremer Erfassungssystems in die Klinik und den dadurch möglichen Zugang zu allen klinischen Daten sowie aufgrund der umfangreichen wissenschaftlichen Dokumentation zur Pathophysiologie arzneimittelbedingter Erkrankungen konnte bei der Beurteilung der Zusammenhangsfrage zwischen Arzneimittel und Erkrankung ein hohes Maß an Sicherheit erreicht werden:

- In 76% der Fälle konnte der Zusammenhang als gesichert oder wahrscheinlich gewertet werden.

- In 22% der Fälle wurde der Zusammenhang für möglich erachtet.

- Nur in 2-3% der Fälle war der Zusammenhang zwischen der Medikation und dem aufgetretenen pathophysiologischen Verlauf beim Patienten nicht beurteilbar.

Wenn sich ein Zusammenhang zwischen der Medikation und den aufgetretenen pathophysiologischne Ereignissen nicht begründen oder nicht wahrscheinlich machen ließ, wurden die Verdachtsfälle entweder nicht dokumentiert oder wegen fehlenden Zusammenhangs aus der Dokumentation entfernt. Deshalb entfällt bei der Bewertung des Zusammenhangs die Kategorie unwahrscheinlich.

Die Ergebnisse des Bremer Erfassungssystems bedeuten, daß pro Mio Einwohner und Jahr mit etwa 1.500 schweren arzneimittelbedingten Erkrankungen und etwa 110 tödlichen Verläufen zu rechnen ist. Dies entspricht in der Größenordnung internationalen Erfahrungen. Im Jahre 1985 gab das britische Arzneimittelsicherheitskomitee CSM die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Großbritannien mit 2.100 unerwünschten Arzneimittelwirkungen pro Mio Einwohner und Jahr an (5). Da in dieser Angabe jedoch auch geringfügigere unerwünschte Arzneimittelwirkungen enthalten sein können, dürfte sich die Häufigkeit schwerer arzneimittelbedingter Störwirkungen in beiden Ländern gleichen. Auf Deutschland bezogen, ist also jährlich mit 120.000 schweren arzneimittelbedingten Erkrankungen zu rechnen, von denen etwa 35.000 intensivmedizinische Betreuung oder Intervention erforderlich machen und 9.000 tödlich verlaufen.

Besonderheiten der Intensivmedizin

Der intensivmedizinische Bereich ist im Bremer Erfassungssystem mit 17% der Meldungen nach der InnerenMedizin am häufigsten vertreten. Andererseits ist er in einem Drittel der Fälle aufgrund der Schwere der arzneimittelbedingten Erkrankung an der Patientenbetreuung beteiligt.

Im Rahmen der intensivmedizinischen Therapie ist oft ein hochdosierter Einsatz von Arzneimitteln erforderlich. Dementsprechend fallen häufig Wirkungsmechanismus-abhängige unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf, die dosisabhängig sind. Ein typisches Beispiel ist die prolongierte Paralyse nach langfristigem Gebrauch von Muskelrelaxantien. Bei langfristigem Gebrauch der Muskelrelaxantien scheint es zu einer Zunahme der Acetylcholin-Rezeptoren in der Muskelendplatte zu kommen, so daß die Dosis der Muskelrelaxantien erhöht werden muß. Durch diese Veränderungen wird bei Absetzen ein Zustand ausgelöst, der einer Denervierung der Muskelendplatte mit  überdauernder Lähmung entspricht (6).

Spezifisch für die Intensivmedizin ist auch das Auftreten von Nierenversagen bei der Anwendung von nicht-steroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika, wenn nach einem Trauma oder nach einer Operation eine Volumenverschiebung vorliegt. Unter diesen Bedingungen führt die Hemmung der Prostaglandinsynthese in der Niere zum  Überwiegen der Vasokonstriktion mit Ischämie des Organs bis zum Nierenversagen. In Einzelfällen reichen 100-300mg Acetylsalicylsäure - gegeben als Aggregationshemmer nach kardiochirurgischen Eingriffen - aus, ein Nierenversagen auszulösen. Nachdem auf die routinemäßige Anwendung von nicht-steroidalen Antiphlogistika zur Abschwellung oder Schmerzbehandlung postoperativ verzichtet wurde und Abstände zum Trauma oder zur Operation von 3-5 Tagen eingehalten wurden, ging im Bereich der Intensivstationen die Zahl der hämofiltrationspflichtigen Nierenversagen deutlich zurück. Parallel dazu nahm die Mortalität an arzneimittelbedingten Erkrankungen insgesamt ab.

Eine weitere spezifische Störwirkung im Bereich der Intensivmedizin ist die Polyneuropathie des Schwerstkranken (critically ill polyneuropathy, CIP), bei der eine axonale Degeneration motorischer und sensorischer Nervenfasern auftritt und die sich in einer  überdauernden muskulären Schwäche, insbesondere bei der Entwöhnung vom Respirator,  äußert. Die Pathogenese dieser Erkrankung ist unklar. Eine durch Hyperalimentation ausgelöste Störung des Kohlenhydratstoffwechsels wird diskutiert (7).

Diagnostisch schwierig kann in der Intensivmedizin die Erkennung von immunogen vermittelten Arzneimittelerkrankungen sein, weil sie oft scheinbar keinen Zusammenhang mit dem verursachenden Arzneimittel aufzeigen und symptomatisch dem Bild einer bakteriellen Sepsis oder eines toxischen Organversagens entsprechen können. Das Initialsyndrom einer immunogen vermittelten Arzneimittelerkrankung in Form des Grippe-ähnlichen Syndroms (Serumkrankheit) mit Fieber, Krankheitsgefühl, Gelenk- und Muskelschmerzen, Kopfschmerz und Nackensteifigkeit, Bronchitis und Husten sowie unspezifischen Anstiegen der Leberenzyme mit und ohne Cholestasezeichen entgeht der Beobachtung in der Intensivmedizin, weil derartige Beschwerden keine intensivmedizinische Betreuung erforderlich machen. Kommt es dann im zeitlichen Abstand zum Initialsyndrom zu schweren intensivpflichtigen Organmanifestationen der Immunreaktion, dann kann die Information  über ein abgelaufenes Initialsyndrom als Hinweis auf eine Immunerkrankung verlorengehen. Andererseits kann eine Heparin-induzierte thrombotisch-thrombozytopenische Purpura als septische Pneumonie erscheinen, wenn die akut einsetzende Immunreaktion zu septischen Temperaturen, sepsisartigem Abfall der Leukozyten und Thrombozyten sowie dem Bild einer interstitiellen Pneumonie infolge von Aggregation der Thrombozyten in den Lungenkapillaren führt.  Ähnliche Probleme der Erkennung können entstehen, wenn generalisierte und lokalisierte arzneimittelbedingte Vaskulitiden als Zeichen eines septischen Multiorganversagens oder Alveolitiden wie nach Nomifensin oder a-Methyldopa als bakterielle Pneumonie verkannt werden. Pleuritis, Perikarditis, Myokarditis, Cholestase und cholestatische Hepatitis bis zur akuten Leberzellnekrose, interstitielle Nephritis, Glomerulonephritis oder nephrotisches Syndrom können immer auch Ausdruck einer immunogenen Arzneimittelerkrankung sein. Deshalb ist es auch im Bereich der Intensivmedizin sinnvoll, bei diagnostischen  Überlegungen das Vorliegen von Organmanifestationen immunogen vermittelter Arzneimittelerkrankungen in die  Überlegungen mit einzubeziehen. Immunogen vermittelte Arzneimittelerkrankungen sind nicht selten; sie scheinen pathogenetisch bei der Hälfte der erfaßten schweren Arzneimittelstörwirkungen eine Rolle zu spielen.

Keywords
Intensivmedizin, arzneimittelbedingte Erkrankungen, Häufigkeit

Anschrift

Literatur
1. Walker SR, CE Lumley: In RD Mann (ed) "Adverse Drug Reactions". Parthenon: Lancs 1987, 115-126

2. Karch LE, F Lasagna: JAMA 1975; 234: 1236-1241

3. Zoppi M et al: Schweiz med Wschr 1982; 112:1808-1810

4. Schönhöfer PS et al: Klinik d Gegenw 1995; 16:101-110

5. Mann RD: In RD Mann (ed) "Adverse Drug Reactions". Parthenon: Lancs 1987, 5-68

6. Dodson BA et al: Crit Care Med 1995; 28:815-821

7. Waldhausen E, G Keser: Anaesthesist 1991;40:332-338

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