1. Ausgabe 1996

Der Einsatz von Stickstoffmonoxid (NO) oder alternativer Substanzen in der Therapie des ARDS

U. Huser, N. Thürauf, K. Görlinger, B. Stegen, M.-T. Silvanus

Einleitung

Ein Syndrom akuter Lungenparenchymerkrankung mit schwerem progredienten Lungenversagen und klinisch charakteristischem Verlauf beim Erwachsenen (ARDS) wurde 1967 erstmalig von ASHBAUGH et al. beschrieben. Es fiel bereits damals die enge Verwandtschaft zum Atemnotsyndrom des Frühgeborenen auf. Dieses Syndrom kann im Gefolge ganz unterschiedlicher Krankheitsbilder auftreten. Es kann sowohl durch eine Primärerkrankung der Lunge (z.B. Pneumonie, Aspiration, Inhalationstrauma) als auch durch eine systemische Noxe (wie Sepsis, Polytrauma, Intoxikation) ausgelöst werden.

Die höchste Inzidenz mit 38% wird bei der Sepsis angegeben, es folgt die Aspiration mit 30%, die Massivtransfusion im Rahmen einer vorbestehenden Schocksituation mit 24% und die Lungenkontusion mit 17%. Geht man von einem schweren ARDS nach der MOREL- Klassifikation III und IV aus, besteht eine Letalität von 68% (MONTGOMERY) bis 70% (HYERS). Bei alleiniger Beobachtung im Stadium IV nach MOREL liegt die Letalität noch höher.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie wird durch 3 Faktoren bestimmt:

1. Leckage des Lungenkapillarendothels mit interstitiellem Lungenödem.

2. Anstieg des Perfusionswiderstandes im Pulmonaliskreislauf (Anstieg des pulmonal- arteriellen Druckes) und einer damit verbundenen Rechtsherzbelastung.

3. Ausbildung eines vermehrten Rechts- Links- Shuntes mit Verschlechterung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses.

Hierdurch kommt es schnell zu einem erheblichen Compliance-Verlust der Lunge. Das zum Gasaustausch verfügbare Lungenvolumen wird deutlich reduziert.

Therapiemöglichkeiten

Bisher war die positive Überdruckbeatmung mit PEEP (positiv endexspiratorischer Beatmungsdruck) und hoher inspiratorischer Sauerstoffkonzentration die einzige akzeptierte Möglichkeit, bei schwerem Lungenparenchymschaden in Folge eines ARDS die ausreichende Oxygenierung des Organismus zu gewährleisten. Diese Therapie führt jedoch mit zunehmender Dauer durch die dann notwendigen hohen Beatmungsdrucke und "toxischen" O₂ Konzentrationen in der Einatemluft zu einem "Circulus vitiosus", der mit weiteren Organschädigungen (Durchblutungsminderung der Organe, Pneumothorax, Lungenfisteln) einhergeht.

In wenigen Zentren, wie Marburg, Berlin, Freiburg, München und Essen, wird deshalb seit einigen Jahren die extrakorporale Lungenunterstützung mittels veno- venösem Langzeitbypass durchgeführt (Knoch et al. 1987).

Dieses Verfahren ist allerdings technisch und personell sehr aufwendig und erfordert, nicht zuletzt wegen der möglichen nicht unerheblichen Komplikationen, eine strenge Indikationsstellung.

Zusätzliche Applikation von niedrig dosiertem Stickstoffmonoxid (NO) bei Patienten mit schwerem ARDS als supportive Therapie der konventionellen Respiratorbeatmung

Die Identifikation des Stickstoffmonoxids (NO) als endothelium- derived relaxing Faktor (ERDF) gelang FURCHGOTT 1988. Er wies NO als einen in den Gefäßendothelzellen produzierten Stoff nach, der eine Gefäßdilatation bewirken kann. Die endogene NO-Synthese geschieht durch enzymatische Spaltung von L- Arginin, der gefäßdilatatorische Effekt läuft über die Aktivierung der Guanylat- Cyclase und einer damit verbundenen Erhöhung des cGMP in der glatten Muskelzelle. Durch Bindung an das Hämoglobinmolekül wird NO sehr schnell inaktiviert.

HIGGENBOTTAM (1988) konnte an gesunden Probanden, die Sauerstoff mit Spuren von NO einatmeten, eine selektive Senkung des pulmonal- arteriellen Druckes ohne Beeinflussung des systemischen Blutdruckes nachweisen. Dies zeigte ebenfalls die Arbeitsgruppe um FALKE, zunächst an Tierversuchen (1990), später (1991) im klinischen Bereich bei der Therapie von ARDS-Patienten. Darüber hinaus wurde eine deutliche Verbesserung der Oxygenierung erreicht. Diese resultiert wahrscheinlich aus einer Zunahme der Perfusion in den belüfteten Lungenbezirken, die durch die lokal dilatative Wirkung des Stickstoffmoxids (NO) zustande kommt, und entsprechender Verminderung der Perfusion von Shuntbezirken. Die ersten Ergebnisse mit Langzeitinhalationtherapie wurden im Dez. 1991 vorgestellt.

Die Therapie mit NO wirft allerdings einige Probleme auf. Die Toxizität von inhaliertem Stickstoffmonoxid beim Menschen ist weitgehend ungeklärt. Die benutzte Gaskonzentration liegt im Bereich bis zu 25 ppm NO; dies entspricht in etwa dem in den USA zugelassenen arbeitsmedizinischen Maximalwert (25 ppm), der unserem MAK- Wert vergleichbar ist. In der BRD gibt es keinen MAK- Wert für Stickstoffmonoxid. FOSTEL et al. (1991) konnten keine toxischen Reaktionen (Histologie, extravaskuläres Lungenwasser) an Schafen, die mit 80 ppm über 3 Stunden beatmet wurden, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe feststellen. Toxische Reaktionen treten erst nach Inhalation weit höherer Konzentrationen (100- 500 ppm) auf (GREENBERG 1971). Eine massive Methämoglobinbildung ist bei einer Konzentration über 1000 ppm NO beschrieben (FLEETHAM et al. 1978). Nach ersten Ergebnissen der Berliner Arbeitsgruppe (ROSSAINT, FALKE et al. 1993) liegt die Methämoglobinbildung bei den zur Verwendung kommenden niedrigen Konzentrationen unter 1,3%.

Die von uns und den Arbeitsgruppen Falke (Berlin) und Geiger (Freiburg) angewendeten Dosierungen zeigen einen positiven Effekt auf die arterielle Oxygenierung patientenindividuell in der Dosierung zwischen 5 und 35 ppm. Wobei versucht wird, zunächst mit Dosisfindungsmessungen im Rahmen des Beginns der Therapie auf einen "Best NO-Level", der im niedrigen Dosisbereich liegt, zu kommen.

Wirkung der Prostaglandine PGE₁(Alprostadil) und PGI₂ (Epoprostenol) bei systemischer und inhalativer Applikation als supportive Therapie

Die systemische Wirkung nach venöser Applikation von Prostaglandinen dieser Gruppen sind durch zahlreiche Veröffentlichungen hinreichend belegt. Im Bereich des Kardiovaskulären Systems wirken sie als potente Vasodilatatoren. Hier kommt es zu einer dilatierenden Wirkung auf Arteriolen, Praekapillaren, Sphinkteren und postkapilläre Venen (ROBINSON et al 1973). Bei Patienten mit pulmonaler Hypertension kommt es zu einer Senkung des pulmonal- arteriellen Mitteldrucks und damit zu einer Entlastung der rechtsventrikulären Funktion (D`AMBRA et al. 1985). Einige neuere Studien zeigen eine deutliche Reduktion des pulmonal- vaskulären Widerstandes und ein Ansteigen des Herzzeitvolumens, verbunden mit einer Erhöhung des peripheren Sauerstoffangebotes (DO₂) bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertension und bei Patienten mit ARDS (BIHARI et al. 1987, RADERMACHER et al. 1990). MODICK et al. 1986 fanden in Tierversuchen an einem E. Coli- Sepsis Modell (Schwein) neben der Pulmonalis- und Blutdrucksenkung einen Abfall des extravaskulären Lungenwassergehaltes bei Aufrechterhaltung eines normalen Herzzeitvolumens. SHOEMAKER 1986 wies in einer Studie an Patienten bei Anwendung von PGE₁ eine suffiziente Pulmonalisdrucksenkung bei gleichzeitig günstiger Wirkung auf den arteriellen pO₂, den O₂- Transport und das Herzminutenvolumen nach. In einer prospektiven Untersuchung an Patienten konnte HOLCROFT eine verbesserte Überlebensrate bei ARDS nachweisen. Zwei von 21 Patienten der PGE-Gruppe starben, gegenüber 9 von 20 der Placebogruppe.

Bei der intravenösen Infusion von PGE1 und PGI2 kommt es allerdings in der Regel zu einer Erhöhung des Rechts- Links- Shunts dadurch, daß sowohl ventilierte als auch nicht ventilierte Lungenbezirke besser perfundiert werden (BONE 1989, RUSSEL 1990). Die dadurch hervorgerufene geringfügige Verminderung des art. PO2 bei diesen Patienten wird aber unter der PGE1- bzw. PGI2-Infusion durch eine deutliche Steigerung des HZV kompensiert, so daß die Sauerstoffversorgung insgesamt verbessert wird (RADERMACHER 1989 u. 1990).

Die Gabe von Prostaglandinen PGE₁und PGI₂ durch Applikation von Aerosolen per inhalationem wurde bisher nur von sehr wenigen Autoren beschrieben. Einen direkten bronchodilatatorischen Effekt auf die glatte Bronchialmuskulatur zeigten PARKER und SNIDER 1973. Der Vorteil der Applikation per inhalationem liegt unseres Erachtens in der Selektivität der Therapie. Denn ähnlich der Therapie mit Stickstoffmonoxid werden bevozugt nur die belüfteten Lungenareale erreicht. Darüber hinaus ist die Wirkung bei einer pharmakokinetischen Halbwertszeit von nur etwa 3 Minuten gut steuerbar (FISH et al. 1987). Die inaktiven Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden (ROSENKRANZ et al. 1987).

Von der Gabe der Prostaglandine per inhalationem wird nun erwartet, daß diese kurzwirksamen Pharmaka selektiv in den ventilierten Lungenarealen wirken. Dies würde neben einer allgemeinen Senkung des pathologisch erhöhten pulmonal-vaskulären Widerstandes zu einer Verminderung der Ventilations- Perfusions- Störung und damit auch zu einer Verbesserung der Oxygenation des Patienten führen. Diese These wird in einer Untersuchung von WALMRATH, SEEGER et al. (1993) an drei ARDS- Patienten unterstützt.

Auch hier könnte es, analog der Wirkung von NO (Stickstoffmonoxid), durch Gefäßdilatation der belüfteten Bezirke zu einer vermehrten Perfusion dieser und zu einer Herabsetzung des Steel- Phänomens der Shunt- Bezirke und damit zu einer Verbesserung der Oxygenierung kommen.

Beide additiven Therapieansätze, sowohl die Therapie mit NO als auch mit inhalierten Prostaglandinen, könnten den Intensivtherapeuten in die Lage versetzen, die komplikationsreichen Parameter der konventionellen Beatmung (hohe Spitzendrucke, toxische O₂ Konzentrationen) zu reduzieren.

Neben den oben erwähnten gemeinsamen Eigenschaften der Prostaglandine E 1 und I2 sind desweiteren die thrombocytenaggregationshemmende Wirkung beider Substanzen hervorzuheben, die beim PGI2 noch stärker ausgeprägt ist als beim PGE1.

Weitere, besonders auf PGE1 bezogene, positive Auswirkung bei der Therapie von ARDS- Patienten ist die Hemmung der Granulocyten und Makrophagenaktivität. Verhindert wird hierbei eine Adhäsion am Endothel mit lokaler Schädigung desselben (CHOPRA 1988). Die Cytokinfreisetzung aus Makrophagen wird reduziert (KUNKEL 1988). Ferner kommt es zu einer Induktion der antioxidativen Enzyme (Superoxid Dismutase), wie KLEIN (1989) und GÖRLINGER (1993) zeigen konnten. Ebenso kommt es zu einer Steigerung der Surfactant Synthese (ACARREGUI 1990) und zu einer Hemmung der Fibroblastenproliferation (SUTTORP 1988), die bei der Therapie des ARDS als wichtige und gewünschte Eigenschaften angesehen werden. Im Hinblick auf die Selektivität der Wirkung besonders günstig sind beim PGE1 die ausgeprägte pulmonale Metabolisierung und damit geringe systemische Nebenwirkung im Hinblick auf eine systemische Vasodilatation (PIPER 1970, GÖRLINGER 1993).

Mögliche Nebenwirkungen beider Substanzen sind eine systemische Vasodilatation mit Abfall des Blutdruckes und Auftreten einer Tachykardie. Alle weiteren bekannten Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Durchfälle sind bei den zu therapierenden Patienten ohne Relevanz.

Dosierungen

Bei den bisher durchgeführten klinischen Studien zum Einsatz von PGE1 und PGI2 per infusionem an Patienten mit ARDS wurden Dosierungen zwischen 5 u. 35 ng/kg/min. eingesetzt (SHOEMAKER 1986, RADERMACHER 1989, SILVERMAN 1990).

Bei einer Gabe als Aerosol hat man mit einer Deposition im Alveolarbereich von 10- 20% der vernebelten Gesamtmenge zu rechnen (WALMRATH, SEEGER et al. 1993).

Um einen möglichst selektiven Effekt auf ventilierte Lungenareale zu erreichen, sollte die vernebelte PGE1- bzw. PGI2-Menge auf 15- 60 ng/kg/min. begrenzt werden. Dies deckt sich auch mit den Ergebnissen der Pilotstudie von WALMRATH, SEEGER et al. (1993).

Probleme der inhalativen Therapie mit Prostaglandinen

Die zur Zeit im Rahmen der klinisch experimentellen Studien eingesetzten Vernebler erlauben nur relativ ungenaue Dosierungsmöglichkeiten. Desweiteren ist eine mögliche Veränderung der Molekülstruktur der Prostaglandine durch die Vernebelung noch nicht geklärt. Hier müssen noch weitere klinische Studien folgen.

Zusammenfassung

Beide Supplementierungsverfahren erscheinen in der Therapie des ARDS erfolgversprechend. Wobei die NO-Therapie z.Zt. noch mit hohem meßtechnischen Aufwand und entsprechenden Kosten betrieben werden muß. Sie wird zunächst noch ARDS- Zentren vorbehalten bleiben. Allerdings werden gegenwärtig preiswertere Applikationsgeräte von der Industrie entwickelt.

Bei der deutlich einfacher anzuwendenden PG-Inhalation stehen bezüglich Wirkung und Dosierung noch viele Fragen offen, die in klinischen Studien geklärt werden müssen.

Keywords
Lungenparenchymerkrankung, ARDS, Sepsis, Stickstoffmonoxid, Prostaglandine

Anschrift

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